エアー(空気)管理システムの設計/施工/運用/トータルエンジニアリング
商品一覧 | 会社案内 | お問い合わせ | よくある質問 | トップ
無菌製剤アイソレーター無菌試験用アイソレーターコンテインメントアイソレーター
無菌製剤アイソレーター

 無菌製剤において、無菌操作法による方法ではどんなに無菌更衣や操作を厳格にしても”無菌”室内を常に無菌に維持することは困難です。これを改善する方法として考えられたアイソレーターシステムは、1997年のEU-GMPの補遺に収載されて以降、欧州から米国へ、そして日本でも多く採用されるようになってきています。
 これは、過酸化水素ガスによる滅菌バリデーションへの不安、RTP(無菌接続ポート)での疑惑部分への懸念、グローブのリークなどの技術的課題に対して、真剣な研究と議論の継続により問題点と対処方法が明らかになりつつあり、その結果SAL(無菌保証レベル)が従来の無菌操作方法の1桁高いものが期待できる(実現している)とのFDAの評価を得るまでになっています。
 c−GMP、EU-GMP,PIC、ISO、PDAなどガイドラインも近年さらに整備されています。 内部気流はFDAの指摘により、一方向流が基本となります。


なお、2005年ISPEワシントンセミナーにおいて、FDAのFriedman氏とSausville氏とのQAにおいて、FDAでは、アイソレーターの査察に対して、通常の無菌室の査察と比較して、短縮できる可能性について議論を始めているとの回答がありました。(FDAも人員に限りがあるためのようです)

無菌医薬品製造におけるリスク分析とリスク低減
Klaus Haberer
PDA Journal of GMP and Validation in Japan
May 2005 Vol.7.No.1

Microbiological risk factors (Incidence of micro-organisms per g/cm3/cm2)
1 isolator air (1cfu in 10 m3 assumed) 10-7
2 class A air (1cfu in 1 m3 assumed) 10-6
3 class C air (100 cfu in 1 m3 assumed) 10-4
4 uncontrolled air (1000 cfu in 1 m3 assumed) 10-3
5 WHI (10 cfu in 100 ml assumed) 10-1
6 gloved hands (1 cfu / finger dab assumed) 10+0
7 potable water (100 cfu / ml assumed) 10+2
8 ungloved hands 10+3
9 human scalp 10+6
10 faeces 10+10

特徴
  1. 作業者に由来する汚染の最小化
  2. 製品の無菌保証レベルの向上
  3. スペース効率の向上
  4. オーダーメイドのアイソレーションシステム構築が可能
  5. 初期投資コスト、ランニングコストの低減
  6. 過酸化水素ガスによる−6Logの除染(微生物汚染の除去)が可能                    
  7. 国内第一の納入実績です。世界トップレベルの性能を誇る、最高級アイソレーターです。各国、各機関のバリデーションに対応します。RTP,グローブ,ハーフスーツ、気密試験装置など必要な要素技術を自前で揃えています。 
  8. アンプル、バイアル、シリンジなどの注射剤、点眼剤などの液体充填工程、無菌粉末バルク製造工程など、様々な工程への豊富な実績を有します。 
  9. 最近では、無菌+封じ込めを両立させたアイソレーター設備も納入させていただいております。           
 シリンジ充填ラインアイソレーター外観
(テバ製薬蒲l)



アンプル
充填機用アイソレーター


RTP無菌接続ポー

アイソレーターのバリデーションについて
アイソレーターのバリデーションは幅広い、総合的なものとなり、高い専門性が必要です。
特に、世界でのGMPの正しい理解と、動向の把握が重要です。
エアレックスでは、毎年海外での発表を通すなどして、当該技術の世界でのトップランナーを維持しています。
日本のトップ技術は、世界のトップであることは、国内の製薬会社にあっては理解されていることかと思います。

例えば、グローブの完全性試験装置は世界でも最少孔の検知が可能です
さらに、過酸化水素ガス除染についても
最先端のバリデーション手法(C-Mapp-Vali(r))を編み出しており、エアレックス技術は世界の注目の的になっています。

過酸化水素による微生物除染

<今まで>
  1. 原理
    過酸化水素の水酸化フリーラジカル(・HO、・O2‐)が菌細胞壁を破壊して細胞内のDNA,酵素、SH基、-S-S結合を破壊することにより失活化するものと考えられています。
  2. 過酸化水素ガスによる除染
     過酸化水素ガスによる除染に影響しているパラメーターを理解すること、また管理することは容易ではありません。例えば同じ濃度でもD値は大きく異なります。FDAでもこの問題は理解をし始めています。2009年6月のFDA同席のセミナーにおいて、その議論がありました。(なお凝縮を理解する方式はEU方式と言っています)
  3. 凝縮現象と滅菌強度について; 過酸化水素ガス−水素の飽和蒸気濃度はアイソレーター内部の初期湿度などにもよりますが、一般的な条件下、常温において100~700ppm以下(または1mg/lt以下)であり、それを超える過酸化水素は内部表面などに凝縮を必ず起こしています。 滅菌速度(D値)を調べると、この凝縮現象がD値に大きく影響していることが認められます。 この凝縮状態をモニタリング、管理することにより確実で効率よい微生物汚染除去(除染)がより確実となる可能性があります。 しかし、この凝縮状況を定量的にモニタリング手法がありませんでした。
  4. 注意; 不飽和での運転においても、必ず凝縮は発生します。凝縮現象は、濃度ではなく表面での温度差が大きく関わっているからです。
  5. 素材とD値について; EUの某社より素材とD値の関係について、その差異が大きい(1〜30分以上)ことを示され、素材との関係の理解を喚起したことがあります。しかし翌年、同じEUの会社からそのようなバラツキがないことを示されました。この論争は賢明なバイオロジスト、バリデーション技術者であれば、同じ微生物指標菌でありながら素材との関係でD値が異なることが試験系の問題があったことは容易に理解されるものと考えます。この考えは、総意といての評価には難を感じます。健全な推論に基づく科学的バリデーション論理の構築が必要です。

    「過酸化水素ガス滅菌のもつれ」
<健全な推論の必要性>

1.内部除染の管理パラメーター管理の難しさ

さて、ガス濃度は全ての場所に同じでしょうか?
では凝縮はどうでしょう?
さらに素材によって何故、D値が異なることになるのでしょうか?



2.求められること
”科学的”であれば、その真実を示したことになりません。ましてや、素材とD値を実験室で明らかにしたとしても、それが実際の場において同じであるとは言えませんし、前述のように、同じ指標菌において何故素材によってD値が異なってしまうと言うのでしょうか?その理由を明らかにすべきです。実際に、私たちは、小さくても宇宙の真実を明らかにすることはできないでしょう。
そのためにすべきことは、健全な推論が必要です。これは、センサー技術を用いた、分析、解析による高度な論理によるバリデーションの構築に他なりません。


 

3.最新の過酸化水素除染バリデーション C-Map Vali
エアレックスでは、最新の過酸化水素除染バリデーション<C-Map Vali(r)>を構築しました。
これは世界でトップのバリデーション概念と考えます。
多点での凝縮状況を確認する方式です。このための凝縮センサーSDMは小型で任意の場所に移動ができ、複数点でのキャリブレーションも可能です。このような凝縮センサーは世界でも当社のみです。
この度、FDAの査察に耐え、世界でも最も優れたものであろうとの評価を受けました。
このSDMセンサーにより、ようやく私たちは過酸化水素ガスによる除染の真実を健全な推論により解き明かす道具を得たことになります。

ASAP(Air Sealed Aseptic Port)
Airex 無菌接続ポート(Pat.Pending)

RTP無菌ポートの革新! 従来は丸型開口であったRTPポートをエアレックスは角型での開口でできます。この構想は2000年6月にFDAで説明を行い、CDERのDr.Kに『やってみなされ』と励まされ、その後の研究と皆様のご指導によりに完成したものです。
サイズは幅1000mm、高さは800mmまでの任意の矩形とすることが可能です。この方式は様々の資材について無菌状態を維持しながら往来することかができます。(例えば従来容易でなかった蒸気滅菌済みのパーツフィーダー、シリンジパック、容器トレイなどの移送など)
このASAP方式によりアイソレーターのシステムの柔軟性が大幅に増し大変有利となり、世界的にもアイソレーターシステムに革新的な新境地を拓いたと言えます。詳しいお問い合わせは、エアレックス営業部まで



無菌試験用アイソレーター

無菌製剤工程のアイソレーター同様に無菌試験でも用いられています。
偽陽性はゼロとなる効果が報告されています。
グローブタイプとハーフスーツタイプ、さらにはその複合型があります。
日本では30〜40台ほどが運用されていますが、海外ではすでに〜300台以上使用されています。
無菌試験用アイソレーターについては、周囲の清浄度は特に規定されていません。つまり欧米では一般空調室で運用されていて、当社納入のアイソレーターはほとんどが一般空調の部屋に設置していただいております。

筐体は以前にはビニールタイプが多くありましたが、
耐久性、気密度、安定除染などの重大な懸念から、最近ではほとんどがSUSによる堅牢な筐体のアイソレーターが採用されるようになっています。

今後の無菌試験はハードタイプアイソレーターが主流となることは否めないでしょう。

特徴

「無菌状態を確実に維持可能」
 「偽陽性の排除」

         
  安全で確実な信頼性の高い無菌試験が可能です
  今、エアレックス無菌試験アイソレーターが大好評です。
これも、客観的で適正な「製品技術、バリデーション、サービス体制など」への評価のお蔭と深く感謝申し上げます。

欧米では無菌試験にアイソレーターを用いることは、当然となってきています。
日本国内でも製薬会社、研究所などに多くの納入が進んでおり、弊社では特に外資系の製薬会社様の多くにご採用をいただいております。それは、弊社無菌試験アイソレーターの評価が、欧米の製薬会社様においても評価をいただいているものかと考えます。
海外の査察が、アイソレーターのメーカー名や実績の多さで左右されるものではありえません。査察機関はこのような情報に神経を払っていて、それも当然と考えます。
むしろ、和魂洋才、欧米の良い点を理解し、さらに日本の匠の技術を結集させた製品を誇りを持ってご提供させていただきます。
3極の最新のGMP、さらに最先端の技術動向を把握し、お客様のご要求に沿った最適なアイソレーターを設計、製作することを使命としています。
無菌であっても封じ込めにも対応した無菌試験アイソレーターも納入させていただいております。
実績なども含め、どうかお気軽にお問い合わせ下さい。

ステリテストユニット

グローブ型とハーフツーツ型とがあります

     
ハーフツーツ型




豊富な要素技術
各種サイズのRTPポート

例えば、

ASAP(Air Sealed Aseptic Port)
Airex 無菌接続ポート(Pat.Pending)
エアレックスは当社特許である無菌接続ポートASAP(r)(Air Sealed Aseptic Port)を実際の医薬品製造工程で成功裏に運用されています。 本構想は2000年6月にFDAで説明を行い、CDERのDr.Kに『やってみなされ』と励まされ、8年間に渡る共同研究によりついに完成したものです。この新しい無菌接続方法は、従来のパッキン締め込み構造ではなくエアーでシールするという大変斬新なアイデアです。ASAPは開口を従来の丸型ではなく、任意寸法の矩形とすることが可能で、様々の資材について無菌状態を維持しながら往来することかができます。(例えば従来容易でなかった蒸気滅菌済みのパーツフィーダー、シリンジパック、容器トレイなどの移送など)
このASAPRによりアイソレーターのシステムやレイアウトの柔軟性が大幅に増し、世界的にもアイソレーターシステムに革新的な新境地を拓いたと言えます。
当社だけのASAP無菌ポート;世界唯一、非接触角型開口での無菌接続が可能
  開口サイズは
w1000mm、h1000mmまで可能です

詳しいお問い合わせは、エアレックス営業部airex@airexx.co.jpまで

その他、
各種サイズのグローブ、グローブポート、円形、楕円ポートが準備されています
当社独自の技術による陰圧シール方式。連続リーク監視が可能です
様々の種類、素材のハーフスーツ、ニューハーフスーツの採用が可能です



 FDAにおいても、グローブの完全性の確認と、その運用は無菌アイソレーターの管理において最も重要な意味を持つもの位置づけされています。
 一方、その確認は容易ではないことも理解されつつあります。
 エアレックスは、そのグローブの開口の確認において、迅速かつ確実な測定方法を確立させてPAT、具体的に多くの会社で運用していただいております。
 現在、エアレックスで確認できる孔径は、実運転でのテスターとしては業界最小孔です。
 重要な項目に妥協を許さない姿勢を維持することで、お客様の製品の信頼性向上のお手伝いをさせていただきます。


 グローブリークテスター外観

加圧方式と陰圧方式とがあります。


コンテインメントアイソレーター 

 高い活性を持つ薬剤、原料の封じ込めは、本来製造または研究する立場の会社および作業者、研究者がその危険性について最も良く理解すべき立場です。そのために、このような物質をどのようにハンドリングすべきかは規制当局の立場からはその言及を避けるところがあります。
 唯一、英国のCOSHH(英国労働安全衛生法)では封じ込めのガイドラインが示されていて、それを拠所にして各社独自での封じ込めの戦略が立てられているのが実情です。
 この封じ込め戦略とその結果についてISPEでの発表がなされ、その妥当性が討議、研究されています。
 さらに、検証方法の標準化の動きもあります。
 なお、海外ではハザードと言う言葉使いは、危険というイメージが強いために避けられる傾向がありますので、当社でもコンテインメントアイソレーター、または封じ込めアイソレーターとしています。



特徴
  1. 高い生理活性を有する粉体等を取扱う作業において、確実に作業者、環境を保全します
  2. 封じ込めレベルに応じた設計を行います
  3. そのための、各種のパーツ(RTP、バグイン・バグアウト、グローブ、ハーフスーツなど多くのサイズ)を準備し、最適な選定ができます
  4. 内部の気密を確実に検証します。勿論、その検証がなされませんと運用できません。窓枠などの漏れも常時監視でき安全です
  5. グローブ、ハーフスーツなどのリークテスターも充実しています
  6. HEPAフィルターはエアレックス独自の構造で安全に交換できます
  7. 防爆対応も可能です
  8. ウィルス、微生物からの確実な隔離作業にも有効です
  9. 内部の過酸化水素ガスなどによる除染も可能です





応用
粉砕機アイソレーター
粉末充填用アイソレーター
ろ過乾燥機取り出しアイソレーター
秤量・小分けアイソレーター
反応槽投入アイソレーター
凍結乾燥機仕込み、取り出しアイソレーター
微生物試験アイソレーター
ウィルスなど病原体保持する人、モノの隔離アイソレーター組織培養アイソレーター

既に、多くの工程への多数納入実績があります。
グローブ81本、長さ30mのアイソレーターも製作しています。 
OELLレベル4、5クラスの実績もあります。

豊富な要素技術
各種サイズのRTPポート
各種サイズバッグイン・バッグアウトによる部材の取り出し
当社だけのプッシュ・プッシュ方式の角型HEPA交換
ロングバッグ方式の部材の取り出し

各種サイズのグローブポート、円形、楕円ポート
当社独自の技術による「(r)SFドアー」による安全な部材の出し入れ
ドラフトチャンバーとの組み合わせによる合理的な運用の提案
様々の種類、素材のハーフスーツ、ニューハーフスーツ

  
各種ハーフスーツとハーフスーツ型アイソレーター
ついに登場。ニューハーフスーツ

英国Ezi-Dock Systems Limited 粉末移送システム
本システム製品は従来の従来のバタフライ弁の分割の代替技術とし
て開発された優れた製品です。
OEB <1μg/m3に対応できます。

因みに分割バタ弁法式で報告されている共通の問題は

1.製品移送中に製品が“宙吊”状態になる
2. 使いにくい
3. 重い
4.購入費と保守費が高くつく
などですが、本システムはこれらの課題に対処でき、粉剤、固形剤、無菌剤、錠剤、ウェットケーキなどの封じ込め移送に最適です。 





SFドアー新登場(Pat)
知ってました?
アイソレーターのPBの扉を開くと、その動きでPB内の空気が入れ替わり、周囲に漏れる!
モノを押し込む事によりPB外に漏れる!PBのインターロックは意味はありません。これは封じ込め室のPB、PRでも同様です。

そこで、SFドア〜
資材をPBに押し込んでもPB内部の空気が逆流しません。外部への発塵もありません。
PBを取りつけるなら、SFドア〜です。ほんの少しの工夫で大きな効果があります。

3D Clean Systemの登場と必要性(Pat)

最近特に、生理活性の高い薬剤の治験、生産が多くなされるようになってきています。
無菌製剤においてアイソレータ技術の応用がBestまたはBetterとしますと、このように無菌と封じ込めが必要となるプロセスには、アイソレータ技術の応用はMustと言われるようになっています。しかし、無菌および封じ込めとを両立させるには適切な工夫、配慮が必要です。
それは、無菌を維持するためには基本的には内部は陽圧となり、この条件下で封じ込め性能を担保することは容易ではないはずだからです。つまり封じ込め性の担保だけであれば陰圧であるものを、陽圧下で封じ込め性能を維持しようとするのですから論理的な矛盾が発生するはずです。これは特に、アイソレーターの気密度はどんなに頑張ってもゼロにはならない(FDAも指摘)からで、さらに僅かなトラブルの発生があれば、折角頑張った気密性は容易に破たんする大きな危険性を孕んでいるからですが、これはRISK評価するまでもなく誰にでも容易に分かることです・・が・・・・
そこで、Airexの3D Clean System、アイソレーター周囲の気密が破たんしても周囲に危険な発塵物質は飛散する危険を大幅に低減できます。
しかも、無理な気密性は必要ありません。むしろ漏れることを前提とした計画をすべきです。このような陽圧条件下で高い封じ込め性能を保証するには、フェイルセーフの思想を持つべきで、これは原発事故から見てもそうなされるべきです。

Airexの3D Clean Systemなくして、今計画されている治験や生産ラインは、一体どのように長い運用で生じる恐れるのあるトラブル、気密の破たんに対して、無菌性と高い封じ込め性能を達成し、ご安心を提供しようというのでしょうか?

Airexの3D Clean System
無菌性と封じ込め性
との両立した究極Best、いや本来本質のシステムです。
3D Clean Systemの効果

陽圧状態で、無菌&封じ込めを両立します。
窓周囲の洗浄負荷も低減できます。

3D Clean Systemの構成
@Split Air System(PAT)
ASplit HEPA(PAT)  ・・・危険物質を封じ込めたまま取り出すことができます
BAirex陰圧シール(PAT)
  3D Clean System



封じ込め性能の確認
当社自身で分析、解析を行っております。糖類の分析精度は国内トップクラスと考えます。



ワンユースアイソレーターも製作しています。洗浄バリの負担を激減させます。


 お客様のご要望に沿った多様な用途、形状、システムのアイソレーターを実用化しています。
 何なりとお問い合わせ下さい。



アウター、インナー二重構造の
アイソレーター


秤量、小分け
グローブタイプアイソレーター


真空ろ過乾燥機用
アイソレーター


 エアレックスはc-GMP,EU-GMPなどに対応した無菌、封じ込め工程でのアイソレーターを多く手がけ、その数は世界のシェアのかなりを占め、近の実績では世界のNo5には入るかと思います。 特に最近では無菌+封じ込めアイソレーターの実績を積み重ねております。
 このような実績は全て多くのお客様、充填機、粉体機械などのメーカー様、エンジニアリング会社様などとの、「より良い製品」を完成させるための協力関係の構築の成果であったと深く感謝を申し上げます。
 現状では日本のアイソレーターのリーディングカンパニーという自覚と責任を掲げて、奢れることなく、ただ実直にお仕事をさせていただきたいと思っております。
 構成部材は基本的に国産です。これも誇りとして、技術、納期、価格、保守の迅速性など各面において、その信頼性、柔軟性、経済性、合理性など、お客様のご満足を喜びとした製品つくりを行いたいと存じます。
 そのため、お客様のなお厳しいご指導をお願いしたいと存じます。

 これら製品に対する情報、技術などに関する貴社からのお問い合わせをお待ちしております。

 お気軽にお申し付け下さい。プレテ、ご説明にもお伺いさせていただきます。

著作権 株式会社エアレックス